解析首例CAR-T治疗实体瘤事件

来源:美中药源 2016年12月30日

12月30日,《新英格兰医学杂志》报道一例CAR-T治疗实体瘤的案例。

首例CAR-T治疗实体瘤事件解析

一名50岁脑瘤患者在手术、化疗、放疗6个月复发后,局部使用16次(6次手术病灶、10次脑室)针对IL13Rα2抗原的CAR-T后颅内和脊髓肿瘤消失,应答持续7.5个月,同时中枢细胞因子和免疫细胞增加。这个剂量(100万CAR-T细胞)没有发生3级以上毒副作用。这是CAR-T治疗实体瘤应答最为显着的个例报道。

药源解析

CAR-T到目前为止尚没有实体瘤成功报道,这个技术现在最成熟的适应症是针对CD19的各种晚期血液肿瘤。不出意外明年诺华和Kite的CD19 CAR-T应该上市,今年针对另一个B细胞抗原BCMA的CAR-T也有早期积极数据报道。但是随着临床试验的深入,CAR-T的一些弱点也逐渐显现,如应答不够持久、毒性太大等。最早参与开发的诺华今年缩减了CAR-T投人,其它几家CAR-T企业市值也开始走低。

实体瘤疗效是CAR-T领域最需要的进展,因为实体瘤发病率是血液肿瘤的10倍左右。如果能用于实体瘤,厂家将更有动力建设昂贵的生产、配送设施。但实体瘤因异质性、肿瘤微环境的免疫抑制、缺少特异抗原等因素令CAR-T开发困难更大。此前已有使用针对IL13Rα2抗原的CAR-T治疗脑瘤试验,但效果轻微,今天报道是改进的新型CAR-T。脑瘤是最恶性的肿瘤之一,而据报道这个患者得的是一种高度恶性脑瘤。这个CAR-T疗法没有象其它CAR-T疗法经过毒性很大的化疗预处理,所以能有这样显着应答是非常振奋人心的。IL13Rα2虽然在脑瘤过度表达,但在正常组织也有表达,所以毒性这么低也有点出人意料。

初步研究显示该病人复发原因是因为IL13Rα2抗原表达下降,这也是CD19 CAR-T复发的机制之一。为什么肿瘤细胞铁了心了一定要成为肿瘤呢?肿瘤被清除后由正常组织接管不是很好吗?因为这是细胞之间的事,和组织、机体的健康关系不大。肿瘤细胞作为细胞是成功的,但对机体的贡献是负面的。所以估计正常细胞也都渴望成为生存能力更强的肿瘤细胞(实验室里很少有正常细胞株,无法生存),但因外部条件不成熟又慑于抑癌基因的威力不敢轻举妄动而已。

这个个例虽然很令人兴奋,但肿瘤治疗以前也有很多疗法产生n-of-1应答,但最后无法扩展用于广泛人群。有些肿瘤可以自动消失,如今年报道的一个已经放弃治疗等死的儿童肿瘤患者突然奇迹般康复。虽然今天这个案例有机理支持,如输入CAR-T后中枢T细胞增加30倍,多种细胞因子增加10倍以上,但是这个观察能否推广到更多病人还是问号。这类颠覆性观察在更大范围人群的效果通常要大打折扣,很多根本无法重复,所以一朵忽先变后面不一定是百花皆后香。不过对于象脑瘤这样缺乏有效疗法的恶性肿瘤,任何疗效对病人都是福音。

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肉瘤 癌症 标签: CAR-T
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