Cell:GPCR复合体或成新型药物靶点

来源:药明康德 2016年08月19日

了解小分子药物开发的人们一定会很熟悉GPCR这个名字。它就是G蛋白偶联受体的简称,是近27%美国FDA所批准药物的作用靶点。这些药物的适应症范围十分广泛,包括癌症、精神疾病、心血管疾病和代谢疾病等。

作为位于细胞膜表面重要的信号接收器,GPCR在被特定离子、激素或神经递质等配体结合后,会立即结合并活化“分子开关”——G蛋白,后者可借助多种第二信使分别激活其下游的信号通路,最终在产生广泛的效应,可影响到基因表达、离子转运和信号分子合成等多个关键生命过程。同时,为避免过度活化以及实现精准调控,GPCR在被配体激活不久后,beta-arrestin蛋白就会与之结合,对上述信号传导起到“刹车”作用。就这样,GPCR的活化过程戛然而止,并通过胞吞作用所形成的内含体与G蛋白一同转移到细胞内部,即被“内化”。以上就是人们对于GPCR工作机理的一般认知,即“经典”机理。

Cell:GPCR复合体或成新型药物靶点

GPCR的“经典”作用机理(图片来源:sejergroup.org)

然而,近年来的一些新发现挑战了上述长久以来的认知。有人发现,一些已被beta-arrestin结合并转移到内含体上的GPCR似乎“过度活跃”,能够继续激活G蛋白。

最近,来自杜克大学等机构的科学家诠释了这其中的道理。他们采用了一些生化、生物物理和细胞学的手段,在内含体膜上发现了由GPCR、beta-arrestin和G蛋白构成的大型复合物,并揭示了其结构和功能。这一成果发表在最新的《Cell》期刊上。

Cell:GPCR复合体或成新型药物靶点

GPCR“过度活跃”大型复合物的形成(图片来源:《Cell》)

研究者发现,C末端带有簇状分布磷酸化丝/苏氨酸残基的GPCR,在与beta-arrestin蛋白紧密结合的情况下,更有可能形成上述大复合体。在该复合体中,单个GPCR蛋白通过其核心区域结合G蛋白,并以其磷酸化的C末端结合beta-arrestin蛋白。此时的G蛋白仍可被GPCR激活。

“上述大复合体的形成,解释了为何某些G蛋白在被内化后,仍然可激活其下游信号通路,” 文章的通讯作者、2012年诺贝尔化学奖得主Robert J. Lefkowitz教授说道:“这一发现打开了新药研发领域的一片新天地,让人们可能以新的方式去调控这一横跨细胞内外的信号传导过程。”

Cell:GPCR复合体或成新型药物靶点

Robert J. Lefkowitz教授(图片来源:nobelprize.org)

“之前有研究显示,当G蛋白激活发生在不同细胞区域时,细胞的反应也可能相应改变,” 文章第一作者Alex Thomsen博士说道:“因此,未来的药物也许能够专一地调控位于不同细胞区域的信号通路,从而更有效地治疗疾病,并带来更少的副作用。”

参考资料:

[1] GPCR-G Protein-β-Arrestin Super-Complex Mediates Sustained G Protein Signaling

[2] Duke team identifies new 'mega-complex' involved in cell signaling

[3] GPCR signaling: understanding the pathway to successful drug discovery

环球医讯, www.huanqiuyixun.com, 微信公众号: huanqiuyixun, 更好医讯,更多健康!

癌症 精神分裂症 心脑血管疾病 标签: 靶向药物
相关文章