人脑成像技术揭开神秘大脑,有助于治疗精神分裂等精神疾病

来源:第一财经日报 2016年08月13日

科学家相信,HDAC的含量高低与基因的变化程度有关。HDAC含量最高的脑区,也是基因最不易发生变化的脑区。因此HDAC含量过高会阻碍人类的学习能力,即使在正常的人脑中也是如此。

人脑成像技术揭开神秘大脑,有助于治疗精神分裂等精神疾病

新的人脑成像技术将揭示基因如何激活活跃的人类大脑。

科学家首次用大脑扫描技术揭示了基因在大脑活动中的变化,这项发现将有助于阿尔茨海默综合征、精神分裂症以及其他大脑紊乱所导致的疾病的治疗。这还不是全部,进一步的研究还将帮助科研人员评估药物对这些疾病的疗效。

“遗传还是环境”

来自哈佛医学院的研究人员正专注于研究一种分子,这种分子能够控制缠绕在决定基因构成的蛋白质周围的DNA的紧密程度。想象一下DNA就像是线圈,这些蛋白质就好像一根轴线。线圈缠绕轴线的紧密程度将影响DNA的基因表达。这些被称作组蛋白脱乙酰基酶(histonedeacetylases,简称HDAC)的分子是决定DNA缠绕蛋白紧密程度的分子,比如在阿尔茨海默综合征患者的大脑中管控人类记忆部分的HDAC酶含量很高。

为了进一步观察这种HDAC酶是如何运作的,哈佛医学院生物医学成像马蒂诺中心(MartinosCentre)的研究人员Hsiao-YingWey和TonyaGilbert带领的团队已经为研发这种化学混合物花费了长达7年时间。这种捆绑在HDAC酶上的被称作11cMartinosatat的化学混合物能够显示人脑的哪些部分会出现HDAC酶,以及出现的量有多大。

这项研究成果被发表在《科学转化医学》(ScienceTranslationalMedicine)刊物上。在研究中,科研人员把这种化学混合物注入8个健康的人体内,并使用PET脑部扫描技术跟踪反应。马蒂诺中心放射化学总监、报告的联合作者JacobHooker表示:“这项实验首次向人们展示了在活跃的人脑中,HDAC酶是如何工作的。”

中科院神经所一名从事人脑成像的研究员对《第一财经日报》记者表示:“通过成像技术判断基因表达的想法十年前就已经有了,这项实验不同之处在于一方面是在人身上使用;另一方面是使用了PET成像技术。”PET被认为是目前最先进的医疗诊断技术,小动物的PET的成像系统已经广泛用于疾病的动物模型研究、新药物研发和新治疗方法的研究和疗效的早期评估,同时还用于基因表达和细胞追踪等基础生物学研究。就在上个月,中科院深圳先进技术研究院研究员杨永峰主持研发的高分辨率的小动物PET原型成像系统取得突破。但是PET在人身上扫描来研究基因表达还是第一次。

上述研究员同时对哈佛医学院的这项实验提出了质疑:“在人体上引入基因表达,就像转基因一样,在伦理上是否合适还有待证实。因为在人体输入外援性的标记物,如果不影响正常人的代谢是可以的,而一旦影响到正常的基因表达,或者激活新的基因表达则有悖伦理。”

不过伦理方面的担忧并不会最终阻碍科研的发展。实验的结果向目前蓬勃发展的表观遗传学领域的发展迈出了重要一步。也从两方面回答了人类提出的一个永恒的问题:“遗传还是环境?”(先天还是后天),即人体的变化究竟是由基因决定还是环境因素决定?遗传给了人们DNA的密码,但是环境让这些DNA获得了不同的表达方式。如果再回到DNA像一根线那样缠绕蛋白质的问题,遗传表观学家希望知道人类的饮食和运动是如何通过改变DNA缠绕蛋白质的紧密度,对人体产生化学变化的。

过去人类表观遗传领域的研究非常稀缺,这项人脑成像实验至少提供了环境和基因如何共同作用于人体的一些线索,因此科学家对于实验结果表示兴奋。此前有一份研究报告显示,在精神分裂患者的大脑中,显示出多处神经元之间的链接断裂。而今天的这项研究不但能让人们首次观察到活跃人脑中的表观遗传活动,而且这项技术超越了以往的小鼠实验,能够用于大脑紊乱导致的疾病诊断。

值得注意的是,在实验中,研究人员还发现这种HDAC酶的形态比人们预计的要更加持久,这也为未来的人脑研究提供了进一步实验的可能性。

酶如何被打乱?

而科学家们更想知道的是这些形态持久的酶是如何被打乱的。参与此项研究的德国普朗克研究所(MaxPlanckInstitute)精神病学表观遗传研究员MiraJakovcevski表示:“我们很早就知道这种酶(HDAC)在类似于抑郁或者上瘾等大脑神经紊乱疾病中产生作用。”过去,科学家通过实验发现死亡的精神病患者的大脑组织中HDAC酶的含量异常高。

但是过去的研究没有显示出HDAC酶究竟在人类活跃的大脑中如何运作。因为死亡后的大脑组织通常存放超过12个小时,HDAC酶在人类死亡后会迅速发生变化,因此很难用死人的大脑组织的研究结果判断在活人大脑中的表现。而且科学家也仅仅是观察死亡大脑组织中的一部分。而如今对于活跃人脑的扫描能让科学家同时观察到人脑任何部分的活动情况。Jakovcevski表示:“这对于研究非常重要,可以观察在活跃人脑中的酶是如何被打乱的。而且(相对观察死人的脑组织)这是一种非常优雅的研究方式。”

通过这项实验,科学家除了知道正常人脑中HDAC酶的含量应该是多少,他们还有一些惊人的发现。首先,研究发现在健康人休息的时候,这种酶几乎没有变化,这与科学家的预期不同,因为该领域的核心呼声是基因表达的差异性很大。在以往的很多案例中,人类的行为和饮食能够改变基因表达,比如三个月只用一只脚骑自行车,或者摄入过多的脂肪,这些都会影响人体基因。所以科学家以为HDAC酶在人脑的不同部位也会呈现出不同的含量高低。但同时,科研人员在人脑中的8个不同的部位发现HDAC酶的形态是一样的:无论是HDAC含量最多的主管人体行动的小脑(cerebellum),还是酶含量较少的负责人脑连接的组织白质(whitematters)。这让科学家急于寻求下一个问题的答案:HDAC酶和这些特定区域基因表达的联系是什么?回答这个问题,将有助于科学家更好地理解神经疾病。

“看到”不代表“读懂”

科学家相信,HDAC的含量高低与基因的变化程度有关。HDAC含量最高的脑区,也是基因最不易发生变化的脑区。因此HDAC含量过高会阻碍人类的学习能力,即使在正常的人脑中也是如此。

但这也不是说HDAC的含量越少越好,因为基因过大的变化会产生其他问题。放射化学教授Hooker和他的团队正在通过对动物大脑进行扫描的实验来证明这些假设。

Jakovcevski表示:“目前的技术手段可能还不是最成熟的,我们还不知道HDAC含量高低会如何影响正常的大脑,比如当人的年龄增长之后大脑的活动如何发生变化。尽管科研人员发明的这种新的11cMartinosatat化学混合物绑定了人类已经知道的11种HDAC酶中的3种,但是这也意味着人脑的另一些活动仍然是未知的。”

Hooker教授表示,观察到活跃人脑的活动并不意味着科学家已经了解它们的运作原理。“视觉呈现并不意味着科学家理解如何去解读这种信号。”Hooker教授说,“事实上最大的鸿沟就是我们发现了患者的这种异常,却不知道为什么会这样。”

Hooker教授和他的团队下一步的工作就是学着发现患者的异常情况,以及这种异常在不同情况下的变化。他们已经收到资助经费,来研究精神分裂症患者、阿尔茨海默综合征患者以及舞蹈症患者大脑活动的不同表现。这意味着研究人员将通过对这些病人大脑的扫描来观察HDAC酶含量高低的变化,以及因此产生的患者症状的发展。

此前有一些研究表示阻止HDAC的生成能够缓解阿尔茨海默综合征患者的病情。但是直到目前,仍然没有任何关于HDAC的神经治疗药物获得美国FDA的批准,部分原因是过去人们无法证明药物的疗效,因为很难通过视觉呈现看到这些药物是否真正在起作用,只能通过观察病人行为的变化来评估药效。“这种试验缺乏说服力。”Hooker教授表示,“而通过11cMartinosatat这种化学混合物进行实验,科学家能直接了解药物是否真的作用于相应的HDAC酶上,这将能够帮助我们在进行临床试验的同时,进一步理解药物是如何产生作用的,并最终让患者受益。”

中科院神经所一名从事抑郁症研究的研究员对《第一财经日报》表示对这种新型的技术“非常感兴趣”。不过该技术对于药物研发和新治疗方法的研究和疗效的早期评估究竟具有多大的价值还有待观察。

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阿尔茨海默病 精神分裂症 标签: 基因
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